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Ob/Ob 마우스에서 GGEx16에 의한 비만 및 지질대사의 조절 : PPARs와 UCPs의 작용

요 약
 연구목적 : 비만모델인 ob/ob 수컷 마우스를 이용하여 輕身降脂丸16 (Gyeongshingangjeehwan16, GGEx16)의 비만조절효과를 평가하고, 세포학적, 분자생물학적 수준에서 작용기전을 구명하고자 하였다.
 
 실험방법 : 본 실험을 위해 11주령의 마우스 (wild-type C57BL/6J 마우스와 ob/ob 마우스)를 사용하였으며, wild-type C57BL/6J 마우스는 정상대조군으로, ob/ob 비만마우스는 4개군으로 나누어 사용하였다: 비만대조군, GGEx12군, GGEx14군, GGEx16군. 8주간 약물을 투여한 후 체중증가량, 식이효율, 혈중 지질 및 당 농도, peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) 표적유전자와 UCP의 mRNA 발현을 측정하였다. 또한 transient transfection assay를 이용하여 NMu2Li hepatocyte, C2C12 myocytes 3T3-L1 preadipocyte에서 PPARα와 PPARβtransactivation을 조사하였다.

 결과


1. 비만대조군에 비하여 GGEx12군, GGEx14군과 GGEx16군에서 통계적으로 유의하게 체중증가량이 감소하였고, 그 효과는 GGEx16군에서 가장 높았다. 식이효율은 GGEx16의 처리에서만 통계적으로 유의하게 감소되었다.

2. 체중감량효과와 일치하게, GGEx12과 GGEx16 처리는 혈장 triglyceride 수준을 감소시키고 HDL-cholesterol 농도를 증가시켰으며, GGEx16이 가장 효과적이었다.

3. GGEx12군, GGEx16군의 내장지방의 면적은 비만대조군에 비하여 감소한 것으로 나타났으나 GGEx14는 오히려 증가한 것으로 나타났으며, 특히 GGEx16은 복부지방면적을 통계적으로 유의하게 감소시켰다. 이와 같은 결과는 GGEx16이 복부지방 개선에 강점이 있음을 시사한다.

4. 지방세포의 크기는 GGEx12, GGEx14와 GGEx16 처리 모두에 의하여 감소되었고 단위면적당 지방세포의 수는 증가되었으며, 이는 GGEx가 크기가 큰 지방세포의 수를 감소시킴을 나타낸다. 간의 지방축적은 GGEx에 의하여 크게 감소되었으며, 특히 GGEx16에 의하여 더욱 효과적으로 억제되었다.

5. 비만대조군과 비교하여 GGEx 처리는 간과 골격근의 PPARα, PPARβ 표적유전자 발현을 증가시켰다. GGEx12와 GGEx14는 간에서 PPARα 표적인 ACOX mRNA, GGEx12는 간의 VLCAD mRNA, GGEx16은 골격근의 LCAD mRNA 발현을 증가시켰다. PPARβ 표적인 골격근의 LPL mRNA 발현도 GGEx16에 의하여 증가되었다.  덧붙여 GGEx는 지방조직에서 PPARγ 표적유전자 발현을 조절하였으며,  GGEx16은 지방조직의 LPL mRNA 발현을 감소시켰다. UCP 유전자 발현도 GGEx의 조절을 받았으며, GGEx16은 골격근에서 UCP3 mRNA 수준을 증가시켰다.

6. 근육세포주인 C2C12 세포에서 vehicle을 처리한 대조군에 비하여 GGEx16은 PPARα reporter 발현을 크게 증가시켰으며, GGEx14와 GGEx16 처리에 의하여 PPARβ reporter 활성을 통계적으로 유의하게 증가되었다. 지방전구세포주인 3T3-L1 세포에서 GGEx12, GGEx14와 GGEx16은 PPARα,  PPARβ reporter 유전자 활성화를 통계적으로 유의하게 증가시켰다.

7. GGEx 처리에 의한 혈중 GOT, GPT 농도는 비만대조군에 비하여 통계적으로 유의하게 낮았으며 장기무게에는 변화가 없는 것으로 나타나 GGEx는 독성효과가 없는 것으로 생각된다.

 결론
: 이러한 결과들은 GGEx의 in vivo, in vitro 처리가 PPARα, PPARβ, UCP 유전자 발현을 증가시키며, GGEx가 비만과 지질대사를 조절하는 분자기전을 제공한다. 또한 GGEx 성분들이 PPARα 혹은 PPARβ ligand로 작용하여 PPARα를 통해 지방산 β-산화를 증가시키고, PPARβ를 통해 triglyceride 농도를 낮추고 UCP 발현을 증가시킴으로써 에너지대사를 조절할 수 있음을 시사한다. 특히 3종류 중에서 GGEx16이 가장 효과적인 것으로 보인다.

 색인어
: Ob/ob mouse, Gyeongshingangjeehwan16 (GGEx16), PPARα, UCP1, Ephedra sinica Stapf, Laminaria japonica Aresch